Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) dirigidos al antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y a las proteínas de muerte programada 1 (PD-1) transformaron el tratamiento de los cánceres avanzados. Muchos factores intrínsecos del tumor modulan las respuestas inmunológicas y clínicas a dichas terapias, pero una amplia evidencia también implica el microbioma intestinal en las respuestas. El microbioma intestinal, que comprende las bacterias, las arqueas, los hongos y los virus que viven en el tracto digestivo humano, es un determinante establecido de la inmunidad del huésped, pero su impacto en la respuesta a la terapia con ICI en ratones y humanos con cáncer solo se ha apreciado recientemente. Las intervenciones terapéuticas para optimizar la composición de la microbiota para mejorar los resultados de la inmunoterapia son prometedoras en ratones y humanos con cáncer. En esta revisión, discutimos la justificación de las terapias contra el cáncer basadas en el microbioma intestinal, los resultados de los ensayos clínicos de fase inicial y los posibles desarrollos futuros.
Las células T citotóxicas específicas del antígeno tumoral están presentes en los cánceres avanzados, pero a menudo no inducen el rechazo tumoral (1–3) porque las células cancerosas utilizan muchos mecanismos intrínsecos tumorales para escapar de la destrucción mediada por el sistema inmunitario. Entre estos, el eje de muerte programada 1/ligando de muerte programado 1 (PD-1/PD-L1) es un actor clave en la inhibición de las células T CD8þ citotóxicas, y los inhi bidores de puntos de control inmunitario (ICI) dirigidos a PD-L1 promueven respuestas efectivas y a menudo duraderas en pacientes con una variedad de tipos de cáncer, incluidos el mela-noma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) y el carcinoma de células renales (CCR; refs. 4-6). Los biomarcadores de respuesta al bloqueo de PD-L1 incluyen los linfocitos infiltrantes de tumores CD8þ (TIL; refs. 7, 8), expresión génica IFNg (9, 10), alta carga de mutación tumoral (TMB; refs. 10-12) o expresión de PD-L1 en el tumor o las células T (5, 13). Sorprendentemente, múltiples estudios apoyan el papel del microbioma intestinal en la regulación de las respuestas clínicas a las ICI en varios modelos preclínicos y en pacientes con cáncer. En esta revisión, (i) resumimos los datos preclínicos y clínicos que apoyan el papel del microbioma intestinal en la determinación de la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer; (ii) describimos el espectro de estrategias terapéuticas para atacar el microbioma en el cáncer y su estado actual; y (iii) presentamos preguntas clave sin respuesta que se deben abordar en la investigación en curso y futura.
Mecanismo(s) potencial(es) para explicar el impacto de la microbiota intestinal en la inmunoterapia contra el cáncer
No se conocen bien los mecanismos precisos que subyacen a cómo la microbiota intestinal influyen en la inmunoterapia contra el cáncer, pero la investigación ha convergido en tres temas bacterias o componentes bacterianos que estimulan directamente las respuestas de las células T antitumorales, la imitación molecular entre epítopos bacterianos y tumorales compartidos y los metabolitos bacterianos que dan forma a la inmunidad antitumoral.
Algunas bacterias intestinales pueden provocar respuestas definidas de células T específicas del antígeno, incluido Helicobacter spp. [RORgtþ FOXP3þ células reguladoras T inducibles (iTreg)] y A. muciniphila (anticuerpos IgG1 y células Tfh. Otros ejercen propiedades inmunoestimulantes, ya sea directamente o después de ser detectados por los DC en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), el bazo y/o los ganglios linfáticos que drenan tumorales. Estos incluyen: B. thetaiotaomicron o B. fragilis, que mejoran la eficacia del tratamiento con CTLA-4, y E. hirae y B. intestihominis, que mejoran directamente la relación CD8/Treg intratumoral y la IFNg-
produciendo células T gd, respectivamente, después del tratamiento de ciclofosfamida. Otros incluyen B. rodentium, que estimula las respuestas antitumorales en Rnf5/hielo de forma mediada por My8DD/TLR, y Bifidobacterium spp., que sensibiliza a los ratones a la inmunización anti-CD47 de forma dependiente de STING e IFN. Por separado, la flagelina bacteriana interactúa directamente con TLR5; en el cáncer, la flagelina bacteriana derivada de E. gallinarum y S. typhimurium demuestra potencial inmunoestimulante.
El mimetismo molecular entre patógenos y antígenos tumorales también puede provocar células T de reacción cruzada a través del mimetismo antigénico. Preclínicamente, tanto Bifidobacterium breve como el bacteriófago E. hirae provocaron células T commensales específicas que reaccionaron de forma cruzada con neoantigénes candidatos. En los seres humanos, la supervivencia a largo plazo en el cáncer de páncreas se asoció con el desarrollo de neoantígenos altamente inmunogénicos con reactividad cruzada prevista a los epítopos microbianos. Fusobacterium nucleatum se asocia con el cáncer colorrectal y promueve la formación de tumores de colon en modelos preclínicos; esta bacteria interactúa con el receptor inhibitorio de células T TIGIT a través de FAP2 y puede suprimir directamente la inmunidad antitumoral e inhibir la muerte tumoral por parte de células asesinas naturales (NK Colectivamente, estos datos sugieren que ciertos comensales pueden influir en las respuestas adaptativas y/o innatas al cáncer mediante la modulación de las vías de los puntos de control inhibitorios. Por último, los humanos
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