El efecto secundario limitante de la dosis del quimioterapéutico CPT-11 común para el cáncer de colon es una diarrea grave causada por β-glucuronidasas bacterianas simbióticas que reactivan el fármaco en el intestino. Buscamos apuntar a estas enzimas sin matar las bacterias comensales esenciales para la salud humana.
Se identificaron potentes inhibidores de la β-glucuronidasa bacteriana mediante cribado de alto rendimiento y se demostró que no tienen efecto sobre la enzima de mamífero ortóloga. Las estructuras cristalinas establecieron que la selectividad se basaba en un bucle exclusivo de las β-glucuronidasas bacterianas.
Los inhibidores fueron muy eficaces contra la enzima diana en bacterias aeróbicas y anaeróbicas vivas, pero no mataron a las bacterias ni dañaron las células de los mamíferos.
Por último, la administración oral de un inhibidor protegió a los ratones de la toxicidad inducida por CPT-11. Por tanto, los fármacos pueden diseñarse para inhibir actividades enzimáticas indeseables en simbiontes microbianos esenciales para mejorar la eficacia quimioterapéutica.
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