La falta de conjuntos de datos multiómicos sobre el cáncer con una amplia información de seguimiento dificulta la identificación de biomarcadores precisos del resultado clínico. En este estudio de cohorte, realizamos análisis genómicos exhaustivos en muestras recién congeladas de 348 pacientes afectados por cáncer de colon primario, que abarcaron ARN, exomo completo, receptor de células T profundas y secuenciación de genes de ARNr bacteriano 16S en el tumor y tejido de colon sano emparejado, complementado con secuenciación del genoma completo del tumor para una mayor Una célula T auxiliar de tipo 1, citotóxica, firma de expresión génica, llamada Constante Inmunológica de Rejection, capturó la presencia de clones de células T expandidos clonalmente y enriquecidos con tumores y superó a los biomarcadores moleculares pronósticos convencionales, como el subtipo molecular de consenso y las clasificaciones de inestabilidad de los microsat La cuantificación de la inmunoedición genética, definida como un número menor de neoantógenos de lo esperado, refina aún más su valor pronóstico. Identificamos una firma de microbioma, impulsada por Ruminococcus bromii, asociada con un resultado favorable. Al combinar la firma del microbioma y la constante inmunológica de rechazo, desarrollamos y validamos una puntuación compuesta (mICRoScore), que identifica a un grupo de pacientes con una excelente probabilidad de supervivencia. El conjunto de datos multiómico disponible públicamente proporciona un recurso para comprender mejor la biología del cáncer de colon que podría facilitar el descubrimiento de enfoques terapéuticos personalizados.
Aunque se ha realizado una cantidad sustancial de investigaciones sobre biomarcadores para el cáncer primario de colon, las directrices clínicas actuales en los EE. UU. y Europa (incluidas las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer y las directrices de la Sociedad Europea de Oncología Médica) solo se basan en la estadificación de la metástasis del tumor-nodo y la detección de la El MSI es causado por un defecto somático o de la línea germinal de los genes MMR y conduce a la acumulación de mutaciones somáticas, neoantígenos que resultan en el reconocimiento inmunitario y una alta densidad de linfocitos infiltrantes en tumores3.
La fuerza de la reacción inmune adaptativa in situ, capturada, por ejemplo, por la evaluación de la densidad y la distribución espacial de las células T (Immunoscore), se asocia con un menor riesgo de recaída y muerte independientemente de otras variables clinicopatológicas, incluido el estado de MSI4,5.
Sin embargo, a pesar de la abrumadora evidencia del efecto pronóstico del Immunoscore y otros parámetros relacionados con el sistema inmunológico en el cáncer de colon6,7, la comunidad de investigación ha observado una falta de asociación entre las estimaciones basadas en la expresión génica de la respuesta inmune y la supervivencia del paciente en la cohorte de adenocarcinoma de colon ( TCGA, por su riqueza y curación de datos genómicos, representa el conjunto de datos preeminente para los análisis ómicos; sin embargo, la recopilación de datos clínicos integrales, incluidos los resultados de supervivencia, no fue ni un objetivo principal de TCGA ni una posibilidad práctica en vista de su alcance mundial y sus limitaciones de tiempo11. Como tal, los limitados datos de seguimiento de pacientes asociados con TCGA-COAD y otros conjuntos de datos de TCGA han obstaculizado los análisis de supervivencia estadísticamente rigurosos11. Además, TCGA no incluyó ensayos dedicados para el análisis del repertorio de receptores de células T (TCR) o la caracterización del microbioma, que más tarde se realizó utilizando datos de secuenciación de ADN y ARN (ARN-seq) a granel e incluye solo unas pocas muestras de tejido sólido sano (por ejemplo, colon sano)12,13. Además, como TCGA se centró inicialmente en la catalogación de los cambios genómicos y moleculares que ocurren en las células cancerosas, se impusieron criterios de inclusión de muestras basados en estrictos cortes de pureza tumoral14, lo que podría inclinar a la población hacia muestras de tumores menos inmunes o ricas en estroma.
En los últimos años, si bien se ha informado que las características cuantitativas del cáncer primario de colon, incluidas las que son de naturaleza intrínseca, inmunológica, estromal o microbiana de las células cancerosas, están significativamente asociadas con los resultados clínicos, individualmente15,16,17, el conocimiento de cómo sus interacciones afectan al resultado del paciente.
Para diseccionar esta complejidad fenotípica con respecto a los resultados, utilizamos plataformas genómicas ortogonales para perfilar rigurosamente una gran colección de muestras primarias de cáncer de colon (no seleccionadas para la pureza de las células tumorales) y emparejamos el tejido sano del colon, complementado con anotación de datos clínicos y patológicos curados y un seguimiento apropiado.
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