El intestino tiene un papel importante que desempeñar en nuestra susceptibilidad a tener una buena salud y en qué tan bien respondemos a diversas formas de tratamiento médico. Dentro del intestino se encuentran billones de microorganismos vivos que componen la microbiota intestinal. El papel que desempeñan los microorganismos en la salud intestinal ha sido reconocido en áreas científicas que incluyen la autoinmunidad, la enfermedad de Parkinson e incluso la depresión.
La Dra. Shahla Bari, becaria del Programa de Hematología Maligna de Moffitt Cancer Center , ha estado fascinada con el microbioma intestinal durante más de una década. En lo personal, sufre la enfermedad de Hashimoto desde hace 12 años. Hashimoto es una enfermedad autoinmune que ocurre cuando el cuerpo produce anticuerpos que atacan las células tiroideas. Esta experiencia encendió su pasión por estudiar este tipo de autoinmunidad, el tipo en el que la microbiota intestinal puede hacer que un sistema inmunitario se vuelva hiperactivo.
Estudios anteriores han demostrado que la microbiota intestinal puede predecir qué paciente responderá a la inmunoterapia, una forma común de tratamiento que ahora se usa en casi todos los cánceres de tumores sólidos. Además, los modelos preclínicos en ratones han demostrado que cambiar la microbiota intestinal también puede cambiar la respuesta al tratamiento.
Cuando Bari se enteró de esto, su pasión por aprender sobre la microbiota intestinal pasó de ser un interés personal a una investigación dedicada y una carrera de tiempo completo. Ella buscó encontrar un biomarcador que pudiera predecir si los pacientes con cáncer responderían a la terapia, y si no responden, ¿hay alguna manera de cambiar la microbiota para facilitar una respuesta terapéutica?
En la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2022 , Bari y su equipo presentaron los hallazgos de su estudio que detallan la asociación del microbioma intestinal con las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios de primera línea en pacientes con cáncer metastásico recurrente de células escamosas de cabeza y cuello.
“Con la ciencia actualmente disponible, es difícil cambiar tus genes”, dijo Bari. “Pero lo hermoso de la microbiota es que puedes cambiarla incluso con ajustes menores en tu dieta”.
Los metabolitos ofrecen pistas
El equipo de Bari identificó que aproximadamente del 25% al 30% de los pacientes de cabeza y cuello responden a la terapia de primera línea o al mejor tratamiento disponible. Para el 70% de los pacientes la enfermedad progresa y recibirán una terapia de segunda línea. Para muchos, ese tratamiento de segunda línea no funciona tan bien.
A través de la recolección de heces y sangre del paciente antes y después de tres meses de tratamiento, el equipo de Bari pudo evaluar la firma bacteriana entre los que respondieron y los que no respondieron.
“La bacteria entre dos personas puede ser muy diferente”, dijo Bari. “Solo compartimos alrededor del 40% de las bacterias, pero compartimos alrededor del 85% de los metabolitos que producen estas bacterias. Los mismos metabolitos bacterianos se pueden producir a partir de diferentes bacterias dentro de diferentes personas, y estos metabolitos pueden ingresar a la sangre y afectar nuestro sistema inmunológico”.
La evaluación de la microbiota de estos pacientes reveló que algunos metabolitos bacterianos se expresaban de manera diferencial entre los respondedores y los no respondedores. Para confirmar esto, revisaron a los respondedores durante los últimos cinco años.
“Hay un subconjunto raro de pacientes que responderán y seguirán respondiendo durante mucho tiempo”, dijo Bari. Su equipo identificó a los pacientes que respondieron durante más de seis meses y recolectó muestras de heces. Lo que encontraron fue que las firmas de metabolitos microbianos se mejoraron aún más.
Oportunidad de mejorar las respuestas
Uno de los metabolitos de importancia que identificaron fue la inosina. El equipo de Bari descubrió que entre los respondedores, la inosina disminuía con la respuesta, mientras que en los que no respondían, la inosina aumentaba. Supusieron que las células inmunitarias pueden usar la inosina (si está disponible) como fuente de energía, activando el sistema inmunitario para combatir el cáncer. Esta hipótesis ya ha sido evaluada en ratones. Su estudio fue el primero en mostrarlo en humanos.
El otro metabolito microbiano significativo que el equipo de Bari encontró que se expresaba diferencialmente fue el triptófano quinurenina. “En los que respondieron, el triptófano no se convertía en quinurenina”, dijo Bari. “En los que no respondieron, lo fue”.
La importancia de este hallazgo es que los metabolitos aguas abajo activan una vía que es inmunosupresora cuando el triptófano se convierte en quinurenina. Esto significa que existe una mayor probabilidad de inmunosupresión y, por lo tanto, una menor respuesta a la terapia.
En última instancia, al sentar las bases para futuras investigaciones sobre la modulación del metabolito microbiano y el microbioma intestinal, este estudio puede mejorar las respuestas a la inmunoterapia en pacientes con cáncer de células escamosas metastásico de cabeza y cuello recurrente. Lo más importante es que ya existen medicamentos para ayudar con esto.
“Estos dos metabolitos, la inosina y el triptófano quinurenina, son importantes porque, en este momento, tenemos medicamentos existentes que nos permiten modular estas vías”, dijo Bari. “Si estos medicamentos pueden reutilizarse a partir de modelos de ratones, algún día podrán ayudar a los humanos”.
