La última década ha sido testigo de avances innovadores en el campo de la investigación del microbioma. Un área donde se han demostrado inmensas implicaciones del microbioma es la biología tumoral. El microbioma afecta el inicio y la progresión del tumor a través de efectos directos en las células tumorales e indirectamente a través de la manipulación del sistema inmunitario. También puede determinar la respuesta a las terapias contra el cáncer y predecir la progresión y la supervivencia de la enfermedad. La modulación del microbioma se puede aprovechar para potenciar la eficacia de las inmunoterapias y disminuir su toxicidad. En esta revisión, diseccionamos exhaustivamente la evidencia reciente sobre la interacción del microbioma y la maquinaria inmune antitumoral y delineamos las preguntas críticas que deben abordarse a medida que exploramos más a fondo este coloquio dinámico.
Introducción
Es un hecho a menudo citado que el cuerpo humano tiene más bacterias en comparación con las células humanas (1). De hecho, el cuerpo humano es una colaboración gigante de microbios y células de los huéspedes que prosperan simbióticamente, que interactúan constantemente entre sí. Curiosamente, dentro del ecosistema del cuerpo humano, varias especies microbianas colonizan nichos distintos, pero su abundancia y funciones son susceptibles de fluctuaciones bajo la influencia de numerosas señales exógenas y endógenas. Las investigaciones sobre estas alteraciones han descubierto el enorme impacto del microbioma en la salud humana y la enfermedad (2, 3). Aunque la comunidad científica no ha podido caracterizar el microbioma o la eubiosis «saludable», las distintas firmas microbianas «disóticas» asociadas con los estados de enfermedad se están reconociendo cada vez más utilizando técnicas de secuenciación de alto rendimiento. Esto ha llevado a la delineación del papel del microbioma comensal en la modulación de la progresión de la enfermedad que abarca varias patologías y sistemas, incluido el cáncer.
Las mutaciones genéticas se han considerado como los principales impulsores de la iniciación del tumor, con contribuciones de factores de riesgo secundarios como la dieta, la edad, los factores de estilo de vida, los microbios, etc. Sin embargo, ahora sabemos que el microbioma también puede regular los efectos de las mutaciones que provocan el tumor (4, 5). Muchos de los importantes factores de riesgo de estilo de vida para el cáncer, como la obesidad (6), el tabaquismo (7), la dieta (8) y el alcohol (9), también pueden causar perturbaciones en la composición microbiana. La evidencia emergente sugiere que las firmas microbianas del huésped pueden ser capaces de predecir algunos cánceres incipientes (10), modular la respuesta y la toxicidad de la inmunoterapia contra el cáncer (11-13) e incluso correlacionarse con la supervivencia en cánceres específicos (14, 15). La exploración exhaustiva del papel del microbioma en la evolución del cáncer ha demostrado que, si bien el microbioma puede afectar a las propias células cancerosas, también puede modular la inmunodepción del cáncer. En esta revisión, describimos exhaustivamente la interacción microbioma-inmune en el estado homeostático, así como en los cánceres. Discutimos los diversos mecanismos directos e indirectos mediante los cuales se produce esta inmunomodulación y sus implicaciones para el crecimiento y la terapia del tumor. Finalmente, esbozamos las direcciones futuras hacia las que podría dirigirse la investigación sobre el microbioma y los desafíos que deben superarse para desconvolucionar esta compleja diafonía.
El microbioma: un consorcio diverso con diversas implicaciones para la salud
El microbioma humano se define como la colección de todos los microorganismos que viven en asociación con el cuerpo humano, incluyendo la piel, las glándulas mamarias, la placenta, el líquido seminal, el útero, los folículos ováricos, el pulmón, la saliva, la mucosa oral, la conjuntiva, el tracto biliar y el tracto gastrointestinal. Estas comunidades incluyen eucariotas, arqueas, bacterias y virus. Aunque el número de microorganismos que albergamos sigue siendo una pregunta sin respuesta, lo que se sabe con convicción es que son extremadamente diversos. Se estima que existen aproximadamente entre 500 y 1.000 especies bacterianas en el cuerpo humano en cualquier momento, y podría haber varios genotipos (subespecies) más únicos dentro de ellos. Cada especie bacteriana tiene miles de genes dentro de su genoma y eso en sí mismo hace solo el genoma bacteriano colectivo varios cientos de veces más que los 20.000 genes humanos comúnmente estimados. Entre los individuos, la diversidad entre el microbioma es inmensa en comparación con la variación genómica: los humanos individuales son aproximadamente un 99,9 % idénticos entre sí en términos de su genoma huésped (16), pero pueden ser entre un 80 y un 90 % diferentes entre sí en términos del microbioma de su mano (17) o intestino (18). Esto da la oportunidad de dirigirse al microbioma intestinal más flexible que a los enfoques que se dirigen al genoma del huésped relativamente constante. El microbioma está en un estado constante de flujo y fluctúa con la nutrición, la edad, la geografía, el uso de antibióticos/probióticos y otras influencias ambientales. Es importante destacar que todavía no sabemos claramente cómo esta variación en la microbiota influye en el bienestar o la aparición/progresión de las enfermedades. Sin embargo, los últimos años han visto un aumento en nuestra comprensión del papel del microbioma intestinal no solo en la salud, sino también en la patogénesis de varios trastornos como la enfermedad inflamatoria intestinal, el accidente cerebrovascular isquémico (19), la NASH (20), la fibrosis hepática (21) y la obesidad (22, 23). Como tal, nuestra comprensión del papel del microbioma intestinal en la patogénesis de varias enfermedades está evolucionando continuamente, con datos más nuevos que implican su papel en un número creciente de afecciones. La asociación de la microbiota y el cáncer se conoce desde principios del siglo XIX con el descubrimiento del virus del sarcoma de pollo, capaz de transmitir el sarcoma a pollos sanos (24). A esto le siguió la demostración del potencial tumorigénico de agentes como el virus de Epstein Barr, el virus del tumor mamario y H. pylori. Con las mejoras en las tecnologías de secuenciación de próxima generación en el siglo XXI, ha surgido una gran cantidad de pruebas sobre el papel de los microorganismos en la carcinogénesis. Un resumen de los estudios que destacan esta relación se puede encontrar en la Tabla 1.
TABLA 1 Papel del microbioma en la progresión del cáncer.
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