Las personas excepcionalmente longevas, como los supercentenarios, tienden a pasar toda su vida con buena salud, lo que implica que su sistema inmunológico se mantiene activo para protegerse contra las infecciones y los tumores. Sin embargo, su condición inmunológica ha sido en gran parte inexplorada. Hemos hecho un perfil de miles de células inmunes circulantes de supercentenarios con una resolución de una sola célula e identificado células CD4 T que tienen características citotóxicas.

Esta característica es muy exclusiva de los supercentenarios, porque generalmente las células T CD4 tienen funciones de ayuda, pero no citotóxicas, en condiciones fisiológicas. Perfeccionamos sus receptores de células T y revelamos que las células CD4 T citotóxicas se acumularon a través de la expansión clonal. La conversión de las células T CD4 ayudantes a una variedad citotóxica podría ser una adaptación a la última etapa del envejecimiento.

Los supercentenarios, personas que han alcanzado los 110 años de edad, son un gran modelo de envejecimiento saludable. Sus características de retraso en la aparición de enfermedades relacionadas con la edad y la compresión de la morbilidad implican que su sistema inmunológico sigue siendo funcional. Aquí realizamos el análisis del transcriptoma de 61.202 células mononucleares de sangre periférica (PBMCs), derivadas de 7 supercentenarios y 5 controles más jóvenes.

Identificamos un marcado aumento de células T CD4 citotóxicas (linfocitos T citotóxicos CD4 [CTL]) como una firma de los supercentenarios. Además, la secuenciación de receptores de células T unicelulares de 2 supercentenarios reveló que los CTL CD4 se habían acumulado a través de una expansión clonal masiva, con los clonotipos más frecuentes representando entre el 15 y el 35% de toda la población de células T CD4. Los CTL CD4 exhibieron una heterogeneidad sustancial en su grado de citotoxicidad, así como un transcriptoma casi idéntico al de los CTL CD8. Esto indica que los CTL CD4 utilizan el programa de transcripción del linaje CD8 mientras que conservan la expresión de los CD4.

De hecho, los CTL de CD4 extraídos de los supercentenarios produjeron IFN-γ y TNF-α por estimulación ex vivo. Nuestro estudio revela que los supercentenarios tienen características únicas en sus linfocitos circulantes, que pueden representar una adaptación esencial para lograr una longevidad excepcional al sostener respuestas inmunes a las infecciones y enfermedades.

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