El microbioma humano es una comunidad significativa, con una proporción estimada de una célula microbiana por célula humana [1] y casi 500 veces más genes microbianos que genes del huésped [2]. Esta comunidad tiene un forma dinámica junto con el desarrollo humano desde el nacimiento hasta la adolescencia. Ha coevolucionado con los humanos hasta el punto de que desempeña un papel integral en el funcionamiento humano normal y saludable [3]. Los experimentos que generan y evalúan ratones gnotobióticos y libres de gérmenes (GF) sugieren que, aunque no es un componente requerido de la fisiología, este «órgano oculto» proporciona funciones críticas que permiten un funcionamiento metabólico e inmunológico normal [4]. El papel de la microbiota como regulador funcional clave de la homeostasis metabólica [5, 6], la desintoxicación y el metabolismo de los medicamentos [7,8,9] y la biosíntesis de metabolitos [10] se ha establecido recientemente, y están surgiendo nuevos hallazgos de forma regular. Así como la microbiota es importante en el funcionamiento saludable, tiene una mano en la disfunción y el trastorno. La disbiosis microbiana se puede describir vagamente como un microbioma humano que no cumple todas las funciones necesarias para la salud. Ha estado implicado en trastornos metabólicos, obesidad [5, 11] y desarrollo inmunológico, así como en una amplia gama de estados de enfermedad [12, 13]. Si bien las comunidades microbianas son funcionalmente similares entre individuos, pueden ser muy diferentes filogenéticamente, un fenómeno que presenta desafíos únicos en el estudio del microbioma y su papel en la salud y la enfermedad [10]. La investigación sobre el microbioma se ha expandido drásticamente en la última década, con un creciente interés en las interacciones de la comunidad microbiana con el cáncer.

Como campo emergente, los desafíos deben superarse en todas las facetas de la investigación para garantizar una ciencia sólida y rigurosa, y estos desafíos solo se ven exacerbados por la diversidad del microbioma humano. Se han realizado esfuerzos múltiples y concertados para identificar y proporcionar soluciones a estos desafíos. El proyecto de control de calidad de los microbiomas (MBQC) intentó identificar los aspectos más críticos en los estudios de microbioma para mejorar la reproducibilidad [14], y el consorcio internacional de estándares de microbioma humano (IHMS) intentó abordar las preocupaciones de reproducibilidad proporcionando flujos de trabajo estándar para estudios de microbioma [15]. Varias revisiones han cubierto problemas y soluciones para varios niveles de investigación microbiológica, incluida la extracción de ADN fecal [16], el análisis de genes 16S rRNA y el diseño del estudio [17], y los análisis multiómicos de microbios huésped [18]. Estos enfoques valen la pena; aunque es importante tener en cuenta que están evolucionando continuamente a medida que mejoran la tecnología y nuestra comprensión de la biología subyacente. En esta revisión, abordamos la investigación actual y los problemas para abordar el cáncer como una enfermedad influenciada por el microbioma, que incluye los problemas de los estudios microbianos abordados anteriormente, pero también específicos para correlacionar los análisis microbianos con la patología o el tratamiento del cáncer.

Relaciones históricas entre el microbioma y el cáncer

Varias poblaciones microbianas han estado implicadas en el cáncer. En 2002, el 17,8 % de todos los cánceres se atribuyeron a la acción microbiana [19]. Una relación causal temprana entre una especie bacteriana específica y el cáncer humano es Helicobacter pylori y el cáncer gástrico.Warren descubrió a H. pylori y más tarde se encontró implicado en úlceras [20]. El desarrollo de una infección por H. pylori hasta la eventual carcinogénesis se ha codificado en la vía de Correa. H. pylori puede impulsar la inflamación crónica, lo que conduce a la gastritis atrófica y a la displasia eventual. H. pylori CagA-positivo es especialmente cancerígeno [21, 22]. Más recientemente, se ha explorado una posible relación entre H. pylori en el intestino y el aumento del riesgo de cáncer de páncreas, aunque sigue siendo controvertida [23]. Curiosamente, H. pylori puede tener un efecto protector con respecto a los adenocarcinomas esofágicos [24]. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) puede conducir potencialmente al esófago de Barrett, es decir, un desarrollo de tejido cicatricial, displasia celular y alteración de las células que recubren el esófago de las células escamosas a aquellas que se asemejan a las células mucosas de la columna. Estos son factores que contribuyen al desarrollo del adenocarcinoma esofágico. Hay una correlación inversa entre los pacientes con infecciones por H. pylori y el esófago de Barrett, y por lo tanto con el adenocarcinoma esofágico, probablemente debido a la reducción de los síntomas de ERGE como resultado de la reducción del pH local de H. pylori en las subregiones del estómago; por lo tanto, la hipótesis va, reduciendo la gravedad de la Por lo tanto, un solo microbio puede tener efectos supresores del tumor y tumorigénicos, y es necesaria una investigación más profunda sobre la relación entre el huésped y el microbioma para comprender los mecanismos que permiten estos diferentes fenotipos.

También se ha demostrado que los virus con grado de transformación causan o están asociados con el cáncer, como se dilucida por primera vez a través de la participación del virus del sarcoma de Rous (RSV) en el sarcoma aviar. El VRS es un retrovirus que contiene un gen src ligeramente modificado que hace que el producto genético no esté regulado, lo que modifica los procesos intracelulares y, finalmente, causa sarcomas en los pollos [26]. Se ha descubierto que el virus del papiloma humano (VPH) causa cáncer al producir las proteínas transformadoras E6 y E7, que impiden que Rb se una a la E2F y conducen a la desregulación del ciclo celular [27]. Se ha demostrado que el virus de Epstein-Barr (EBV), un herpesvirus común del ADN ds, está asociado con la carcinogénesis, especialmente los linfomas de Burkitt. La infección por elBV por sí sola no es suficiente para causar cáncer, pero puede conducir a la carcinogénesis junto con factores genéticos y ambientales [28]. En el caso del cáncer de mama, hubo sospechas tempranas de que el cáncer de mama en humanos puede ser causado en parte por un virus tumoral mamario [29]. Si bien este es un fenómeno conocido en ratones, ningún virus de este tipo se ha identificado de manera concluyente en humanos.

Investigación moderna sobre el microbioma

Evaluar los estudios de las comunidades microbianas y sus interacciones con el cáncer puede ser difícil, ya que hay muchos métodos para analizar estas interacciones y, ocasionalmente, el enfoque utilizado en un estudio determinado no está del todo claro. Aquí, describiremos los estudios diferenciando la relación entre el cáncer y las comunidades microbianas en tres categorías: interacciones primarias, secundarias y terciarias. Estamos proponiendo esta nomenclatura descriptiva como un medio para aclarar exactamente lo que está evaluando un estudio determinado, ya que las relaciones ocasionalmente pueden no estar claras. Definiremos la interacción primaria como la interacción entre un tumor de interés y la microbiota en el microambiente tumoral local (Fig. 1a). Los estudios realizados en esta resolución probablemente buscan relaciones mecanicistas o causales directas entre la microbiota y el tumor, o terapias dentro del entorno tumoral, y a menudo requieren el uso de modelos animales. Estudios recientes de ratones que demuestran que las bacterias localizadas pueden modular la eficacia de la quimioterapia son ejemplos de una relación primaria entre la microbiota y el tumor [30, 31]. Las interacciones secundarias se definen como aquellas entre la microbiota involucrada con el entorno tisular u órgano más general y el tumor de interés (Fig. 1b), como la relación entre la microbiota intestinal de las heces y el cáncer colorrectal (CRC). La distinción entre interacciones primarias y secundarias es importante porque, si bien los estudios que se basan en la microbiota primaria pueden dilucidar las relaciones causales, los estudios de la microbiota secundaria podrían ser menos capaces en este sentido debido a la dilución relativa de las interacciones específicas del cáncer en la población microbiana más generalizada que se está evaluando. Las comunidades microbianas secundarias de estas fuentes pueden contener alguna señal en forma de rastros y residuos del microambiente tumoral y la microbiota primaria, pero estas señales son inherentemente ruidosas ya que interactúan con otros tejidos además de la neoplasia. Sin embargo, dado que las muestras que contienen la microbiota secundaria son mucho más fáciles de obtener (por ejemplo, heces), esta interacción es fundamental para estudiar con el fin de identificar biomarcadores de la enfermedad. Las interacciones terciarias son aquellas en las que el efecto sobre un tumor o resultado tumoral se produce mientras el tumor se encuentra en una ubicación corporal completamente diferente a la de la comunidad microbiana de interés (Fig. 1c). En la gran mayoría de los casos de interacciones terciarias, la comunidad microbiana es la microbiota intestinal o fecal y los tumores son los que están fuera del tracto digestivo, por ejemplo, las interacciones observadas entre el cáncer de mama y la microbiota o melanoma de las heces y la microbiota intestinal [32,33,34,35,36]. Las interacciones terciarias a menudo proporcionan fuertes implicaciones clínicas para las opciones de tratamiento, pero también pueden proporcionar información sobre las relaciones sistémicas entre el tumor y una comunidad microbiana fisiológicamente remota.

Interacciones primarias de la microbiota tumoral humana

El punto de partida estándar para un estudio de la microbiota asociada con un estado de enfermedad en particular es la caracterización básica. Se debe realizar una caracterización de primer paso para identificar los taxones específicos que están presentes en los estados normales y de enfermedad y determinar cuáles podrían ser los biomarcadores o objetivos potenciales para la intervención. Hasta ahora, este tema se ha estudiado más comúnmente a través de estudios clínicos transversales, que han identificado los microbios o conjuntos de microbios que están diferencialmente presentes/ausentes o aumentados/disminuidos en función de la enfermedad una vez que se han tenido en cuenta todas las variables de metadatos del paciente que potencialmente confusas. La mayoría de estos tipos de estudios se han restringido a los cánceres en los tejidos donde hay una comunidad microbiana residente. Sin embargo, un efecto secundario interesante de esta línea de investigación es la investigación de sitios de tejido como el mama, el útero, la próstata y la vejiga, entre otros, que anteriormente no se pensaba que albergaran comunidades microbianas residentes [37,38,39,40,41,42,43,44,45].

Con respecto a los biomarcadores, los tumores primarios no son necesariamente un buen lugar para comenzar un estudio (es decir, mirar los microbios directamente en un tumor para detectar si un tumor está presente plantea algunos desafíos lógicos). Sin embargo, hay casos en los que la microbiota primaria puede proporcionar información útil. Uno puede discernir información sobre los microbios en el tumor y hacer predicciones sobre los resultados de los pacientes, como se hace en la investigación paralela sobre tratamientos personalizados contra el cáncer donde se secuencia un genoma tumoral o niveles específicos de genes relevantes medidos como un medio para identificar la mejor manera de proceder en la clínica. Por ejemplo, en algunos casos, el cáncer de páncreas puede protegerse del sistema inmunitario por la presencia de comunidades microbianas específicas asociadas al cáncer y se correlaciona con la mortalidad de los pacientes [46, 47].

Los tumores proporcionan un entorno hipóxico único para el crecimiento bacteriano. En 1955, Malmgren y Flanigan demostraron en un modelo de ratón que el crecimiento de Clostridium tetani se favorece en el microambiente tumoral [48]. Los tumores pueden desarrollar condiciones hipóxicas debido a la consecuencia del suministro de oxígeno como resultado de una mala vascularización por angiogénesis estimulada por el tumor [49, 50]. Este entorno hipóxico y necrótico permite el crecimiento selectivo de bacterias anaeróbicas, una característica importante del microbioma tumoral [51, 52].

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