Cada vez hay más pruebas de que la microbiota intestinal afecta a la respuesta a las terapias contra el cáncer al modular el sistema inmunitario del huésped. En este estudio, investigamos el impacto de la microbiota intestinal en la eficacia antitumoral del trastuzumab mediada por el sistema inmunitario en modelos preclínicos de cáncer de mama HER2-positivo y en 24 pacientes con cáncer de mama primario HER2-positivo sometidas a tratamiento neoadyuvante con trastuzumab. En ratones, la actividad antitumoral del trastuzumab se vio afectada por la administración de antibióticos o el trasplante de microbiota fecal de donantes tratados con antibióticos. La modulación de la microbiota intestinal se reflejó en los tumores mediante el deterioro del reclutamiento de células T CD4+ y células positivas a la granzima B tras el tratamiento con trastuzumab.

Los antibióticos provocaron reducciones en la activación de las células dendríticas (DC) y la liberación de IL12p70 tras el tratamiento con trastuzumab, un mecanismo que fue necesario para la eficacia del trastuzumab en nuestro modelo. En los pacientes, una menor diversidad α y una menor abundancia de Lachnospiraceae, Turicibacteraceae, Bifidobacteriaceae y Prevotellaceae caracterizaron a los pacientes que no respondieron (NR) en comparación con los que lograron una respuesta patológica completa (R), de forma similar a los ratones tratados con antibióticos.

La transferencia de microbiota fecal de R y NR a ratones portadores de cáncer de mama HER2-positivo recapituló la respuesta al trastuzumab observada en las pacientes. La diversidad β de la microbiota fecal segregó a las pacientes según la respuesta y se correlacionó positivamente con la firma inmunológica relacionada con el interferón (IFN) y el NO2-IL12, así como con las células T CD4+ activadas y las DCs activadas en los tumores.

En general, nuestros datos revelan la implicación directa de la microbiota intestinal en la eficacia del trastuzumab, lo que sugiere que la manipulación de la microbiota intestinal es una estrategia futura óptima para lograr un efecto terapéutico o para explotar su potencial como biomarcador de la respuesta al tratamiento.

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