La creciente evidencia de estudios en humanos y experimentos preclínicos sugiere que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer impulsadas por células T, como el bloqueo de puntos de control inmunitarios. La inmunoterapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19 ha abierto nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con ciertas formas de leucemias o linfomas de células B refractarias y recurrentes. Pero la terapia se ve obstaculizada por una considerable heterogeneidad en las respuestas. La remisión completa y a largo plazo solo se logra en hasta el 40 % de los pacientes.
Investigadores de múltiples centros en Alemania y Estados Unidos, dirigidos por Eran Elinav, director de la división DKFZ-Weizmann Institute of Science Microbiome & Cancer Bridging, han descubierto que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de la inmunoterapia de células T CAR CD19 en pacientes con leucemias de células B y linfomas.
Este estudio prospectivo más grande de su tipo ha seguido a 172 pacientes con linfoma que previamente no subaron en múltiples rondas de quimioterapia, desde antes del inicio de la inmunoterapia CAR T hasta dos años después. Curiosamente, el 20 % de los pacientes que recibieron un subconjunto de antibióticos de amplio espectro («alto riesgo»), como el meropenem, la piperacillina-tazobactam o el cefepime, presentaron una respuesta clínica alterada a la posterior terapia CAR-T, en comparación con los pacientes que recibieron otros antibióticos y los pacientes que no fueron tratados con antibióticos antes de la
Sin embargo, esta respuesta reducida de la terapia CAR T asociada a los antibióticos no fue impulsada por los efectos de los propios antibióticos, sino más bien por el hecho de que los pacientes tratados con antibióticos de «alto riesgo» antes del inicio de la terapia CAR T tendían a tener una mayor carga tumoral previa a la terapia e inflamación sistémica en comparación con los pacientes no tratados con antibióticos. Estas condiciones adversas previas al tratamiento hicieron que la posterior terapia CAR T sea menos efectiva.
Es importante destacar que la exclusión de estos confusos pacientes tratados con antibióticos de «alto riesgo» del análisis permitió a los investigadores identificar asociaciones fuertes y previamente enmascaradas entre el microbioma intestinal anterior a la terapia T CAR y la posterior respuesta clínica a la inmunoterapia (incluida la supervivencia de los pacientes). Para fortalecer aún más las conexiones entre el microbioma inicial y la eficacia de CAR-T a través de la geografía, la dieta y otros factores de confusión, los investigadores utilizaron modelos de aprendizaje automático entrenados en la cohorte alemana y luego se aplicaron como validación en los respectivos pacientes estadounidenses. Es importante destacar que los modelos fueron capaces de predecir con poder los resultados de la terapia, pero solo con la exclusión de los pacientes expuestos a antibióticos de «alto riesgo». En otras palabras, el estudio mostró que el microbioma intestinal previo a la terapia en pacientes con linfoma puede ayudar a predecir su respuesta a la posterior terapia CD19 CAR T en todas las poblaciones, a menos que su microbioma se vea interrumpido por antibióticos de amplio espectro.
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