Los inhibidores de punto de control han revolucionado la terapia contra el cáncer, pero solo funcionan en un subconjunto de pacientes y pueden conducir a una multitud de toxicidades, lo que sugiere la necesidad de sistemas de entrega más específicos.
Debido a su colonización preferencial de tumores, los microbios son una plataforma natural para la administración local de terapias contra el cáncer.
Aquí, diseñamos un sistema de bacterias probióticas para la producción controlada y la liberación intratumoral de nanocuerpos dirigidos a la muerte celular programada: ligando 1 (PD-L1) y proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) utilizando un mecanismo de liberación de lisis estabilizada.
Utilizamos modelos computacionales junto con la validación experimental de la dinámica del circuito de lisis para determinar los parámetros óptimos del circuito genético para la máxima eficacia terapéutica.
Una sola inyección de este sistema de ingeniería demostró una respuesta terapéutica mejorada en comparación con anticuerpos análogos clínicamente relevantes, lo que resultó en una regresión tumoral en modelos de ratones singeneicos.
Apoyando la potenciación de una respuesta inmune sistémica, observamos un aumento relativo en las células T activadas, un efecto abscopal y los aumentos correspondientes en las poblaciones de memoria de células T sistémicas en ratones tratados con inhibidores de punto de control administrados probióticamente.
Por último, aprovechamos la modularidad de nuestra plataforma para lograr una mayor eficacia terapéutica en un modelo de ratón singeneico poco inmunogénico mediante combinaciones efectivas con un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) producido por probióticos.
Juntos, estos resultados demuestran que nuestro sistema de probióticos diseñado es un puente entre la biología y la inmunología sintéticas para mejorar la entrega del bloqueo del punto de control.
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