Trillones de microbios habitan en las superficies y cavidades del cuerpo humano e interactúan constantemente con el huésped. Recientemente, salió a la luz que la microbiota es un regulador crítico de la tumorigénesis e influye en los resultados de varias terapias contra el cáncer. Las bacterias patógenas pueden contribuir a la progresión de la enfermedad al inducir una variedad de respuestas inflamatorias que promueven el tumor, mientras que los comensales beneficiosos previenen la inflamación y estimulan la inmunidad anticancerígena del huésped. Por lo tanto, un delicado equilibrio entre los microbiomas y el sistema inmunológico juega un papel fundamental en el desarrollo, la prevención y la terapia del cáncer.
A lo largo de la investigación, son ocho los artículos que cubren los diferentes aspectos de la interacción microbioma-inmunidad-cáncer en distintas indicaciones, incluyendo el cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, así como nuevos descubrimientos en modelos preclínicos. Además, proporciona una descripción completa de las décadas de los descubrimientos en el eje cáncer-microbioma-inmunidad.
El cáncer se presenta como una de las principales causas de muerte en todo el mundo. De todos los tipos de cáncer que existen, el colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia maligna más común y la segunda causa principal de mortalidad por cáncer. Esta parte del sistema digestivo alberga la mayoría de las bacterias del cuerpo y contiene la mayor cantidad de células inmunitarias de brazos innatos y adaptativos. En lugar de estar compuesto por células malignas homogéneas, el microambiente del tumor CCR es una contextura altamente heterogénea.
Como se describe detalladamente en la revisión de Fidelle et al., el CCR surge de acumulaciones progresivas de alteraciones genéticas y epigenéticas y también está dictado por el microbioma y el sistema inmunitario intestinal. La disbiosis está asociada o causalmente vinculada con la carcinogénesis de colon.
Bacterias como Fusobacterium nucleatum, Escherichia coli y Eterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF) están estrechamente asociadas y modulan la progresión tumoral a través de múltiples mecanismos. Es de destacar que los metabolitos microbianos, como los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y los metabolitos de poliaminas, pueden desempeñar aquí funciones críticas. Además, las terapias para el CCR y la microbiota intestinal interactúan entre sí.
Distintos regímenes quimioterapéuticos, incluidos el oxaliplatino, la capecitabina y la gemcitabina, influyen en la composición de la microbiota intestinal y, a su vez, los microbios podrían influir en el efecto de la terapia al modular la respuesta inmunitaria, metabolizar los fármacos o interferir con las vías de señalización del tumor e impactar los resultados clínicos.
Además, la evidencia acumulada sugirió que los roles fundamentales del microbioma intestinal en la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI), las células epiteliales ileales y su ecosistema microbiano, pueden desempeñar un papel central en la movilización de una respuesta inmunitaria eficiente contra los autoantígenos de los cánceres de colon.
El régimen citotóxico que induce la muerte celular inmunogénica (ICD, por sus siglas en inglés) de células madre tumorales y/o de las criptas, con el logro de respuestas inmunes humorales y celulares y una composición adecuada del microbioma ileal que equilibre los comensales inmunogénicos y tolerogénicos, puede servir como la solución a la paradoja de los cánceres de colon. Además, se destaca la importancia clínica potencial de los nuevos jugadores, como las células auxiliares foliculares T (Tfh), las células B y los anticuerpos contra los autoantígenos.
Si bien el tracto gastrointestinal sirve como el hábitat principal de las bacterias comensales humanas, el pulmón, que alberga una de las interfaces más grandes entre el cuerpo humano y el entorno externo, es otro sitio único para la interacción huésped-microbioma. El cáncer de pulmón es el segundo cáncer diagnosticado con más frecuencia y la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo.
La revisión de Dong et al. destaca el panorama del microbioma pulmonar y su asociación con el cáncer de pulmón. Como comentan los autores, el pulmón posee composiciones bacterianas únicas que son diferentes a las del intestino o la piel. El cáncer de pulmón se asocia frecuentemente con disbiosis local.
Los taxones bacterianos específicos pueden afectar la tumorigénesis mediante la regulación directa de las vías ontogenéticas (por ejemplo, a través de metabolitos microbianos) o mediante la modulación del equilibrio inmunitario entre la supresión y la activación. Además del eje cáncer-inmune-microbioma local en el pulmón, los autores también presentan el eje intestino-pulmón y proponen que la microbiota intestinal distal puede regular indirectamente el desarrollo del cáncer de pulmón y los resultados terapéuticos de la quimioterapia o la inmunoterapia mediante la modulación de la respuesta inmunitaria sistémica.
A medida que mejora nuestra comprensión de cómo el microbioma coevoluciona con los tumores, el microbioma pulmonar e intestinal puede servir como biomarcadores pronósticos sólidos y proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento del cáncer de pulmón. Desde otra perspectiva, algunos autores informaron de la importancia pronóstica de la firma genética de las estructuras linfoides terciarias (TLS) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón (LUAD) en un artículo de investigación original. El estudio proporcionó evidencia de que la firma TLS alta en LUAD se asocia con respuestas inmunitarias favorables y un mejor pronóstico de los pacientes, lo que sugiere que TLS es un marcador de pronóstico independiente para LUAD.
Además del CCR y el cáncer de pulmón, el de páncreas es otro tipo de cáncer altamente letal en el que se ha informado sobre la influencia del microbioma en la infiltración inmunitaria tumoral y los resultados del cáncer. Se ha descrito que los comensales orales, incluidas las especies de Fusobacterium en el páncreas, se asocian con un peor pronóstico del cáncer de páncreas y se enriquecen en la neoplasia mucinosa papilar intraductal con displasia de alto grado (IPMN HGD). Sin embargo, la asociación de anticuerpos circulantes y salivales contra bacterias comensales con el desarrollo de cáncer de páncreas no estaba clara.
En la investigación, el estudio de Alkharaan et al. trae datos interesantes para respaldar una correlación positiva de IgG plasmática y reactividad de IgA salival a Fusobacterium nucleatum con IPMN HGD, lo que sugiere un papel predictivo de la respuesta humoral contra las bacterias orales asociadas al páncreas en la gravedad de IPMN y el riesgo de cáncer de páncreas. Desde otro ángulo para comprender la influencia de la microbiota en el cáncer de páncreas, Huang et al. analizó el microbioma intratumoral e identificó una asociación positiva entre Megasphaera y el tiempo de supervivencia de pacientes chinos con adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC), lo que sugiere Megasphaera como un objetivo pronóstico y terapéutico para el tratamiento de PDAC.
En un estudio preclínico, informaron el efecto de los antibióticos y los metabolitos microbianos sobre la actividad antitumoral de las células T γδ. Como muestran los autores, el tratamiento con antibióticos beneficia la terapia con células T γδ en un modelo de ratón con xenoinjerto HepG2, y el ácido 3-indopropiónico sirve como una molécula intermedia potencial para conectar la microbiota intestinal alterada y las células T γδ.
En conjunto, los artículos de investigación originales y las revisiones presentadas en este tema de investigación brindan una descripción general integral del triángulo de interacciones microbioma-inmunidad-cáncer y resaltan la importancia clínica de los microbios en un amplio espectro de pronósticos y tratamientos del cáncer. Las ideas descritas aquí arrojan luz sobre las direcciones futuras en la manipulación del microbioma y la inmunidad hacia una cura del cáncer desde el laboratorio hasta la clínica.
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