ANTECEDENTES:
Los relatos históricos que unen el cáncer y los microbios datan de hace apenas cuatro milenios. Después del establecimiento de la teoría de gérmenes de las enfermedades infecciosas, la investigación clínica de las influencias microbianas sobre el cáncer comenzó en 1868, cuando William Busch informó de regresiones tumorales espontáneas en pacientes con infecciones por Streptococcus pyogenes. Durante el siglo siguiente, el papel de las bacterias en la carcinogénesis y la terapia del cáncer se descontó debido a la mala reproducibilidad, las afirmaciones microbiológicas erróneas y la toxicidad severa en los pacientes. Sin embargo, estos proporcionaron algunas de las primeras demostraciones crudas de inmunoterapia contra el cáncer. Al contemporáneo, la teoría viral del cáncer comenzó a florecer, impulsada por el descubrimiento en 1911 del virus del sarcoma Rous (RSV), que transformó el tejido benigno en tumores malignos en las aves domésticas. La búsqueda posterior de décadas para encontrar un virus detrás de cada cáncer humano finalmente fracasó, y muchos cánceres se han relacionado fundamentalmente con mutaciones somáticas. Ahora el campo se encuentra con afirmaciones intrigantes sobre la importancia de los microbios, incluidas las bacterias y los hongos, en la terapia del cáncer y el cáncer. Esta revisión evalúa críticamente la evidencia de estas afirmaciones a la luz de la biología e inmunología modernas del cáncer, y delinea el papel de los microbios en el cáncer examinando los avances recientes en los mecanismos propuestos, el diagnóstico, los enfoques de modulación endógena y las estrategias terapéuticas exógenas.
AVANCES:
Pocos microbios causan cáncer directamente, pero muchos parecen cómplices de su crecimiento, a menudo actuando a través del sistema inmunitario del huésped; por el contrario, varios tienen propiedades inmunoestimuladoras. Los análisis mecanicóticos de las interacciones microbiota intestinal y el sistema inmune han demostrado poderosos efectos sobre la inmunidad innata y adaptativa al modular las actividades del tejido linfoide primario y secundario contra el cáncer y la inmunvigilancia tumoral. Muchas de estas vías invocan la señalización de citoquinas iniciada por el receptor tipo Toll (TLR), pero los efectos metabólicos microbianos en la cosecha de energía dietética y la producción de ácidos grasos de cadena corta, y el mimo antigénico con las células cancerosas, también son importantes. En los modelos preclínicos, los metabolitos microbianos también regulan los fenotipos de mutaciones somáticas tumorales y modulan la eficacia del inhibidor del punto de control inmunitario.
La evidencia emergente también sugiere la existencia y la actividad funcional de las bacterias intratumorales, con datos de inmunohistoquímica, inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, microscopía electrónica y secuenciación de datos sobre ellas en ~10 tipos de cáncer. Los estudios preliminares también sugieren que los hongos y bacteriófagos contribuyen a los cánceres gastrointestinales. Sin embargo, la abundancia celular estimada de microbios intratumorales es baja en relación con las células cancerosas, y el conocimiento de su repertorio funcional y potencia sigue siendo limitado. Se necesita una validación adicional de su prevalencia e impacto en diversas cohortes y contextos terapéuticos.
Los efectos inmunomoduladores de la microbiota huésped han revitalizado los esfuerzos para cambiar su composición como una forma de inmunoterapia. A pesar de la amplia evidencia preclínica, la traducción de los enfoques de modulación de la microbiota en humanos aún no se ha materializado ampliamente en terapias comercializadas. Sin embargo, los enfoques de biología sintética también están ganando terreno con terapias de cáncer bacteriano de ingeniería en entornos de ensayos preclínicos y clínicos.
PERSPECTIVA:
Una mejor comprensión del papel de los microbios en el cáncer tiene la oportunidad de mejorar cada etapa del ciclo de atención del cáncer, pero se deben superar los principales desafíos. Los esfuerzos concertados para caracterizar la microbiota asociada al cáncer entre las muestras de tumores, heces y sangre con controles de contaminación estándar de oro ayudarían enormemente a este progreso. Esto sería análogo a los roles del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) en la caracterización del panorama de la mutación somática del cáncer. Los ensayos clínicos a gran escala están probando actualmente la eficacia de los enfoques de modulación de la microbiota, que van desde modificaciones dietéticas hasta bacterias de ingeniería inyectadas por dentrotumoral. Estas terapias bacterianas contra el cáncer, si son seguras y eficaces, podrían ampliar enormemente el armamentario de terapia contra el cáncer. En conjunto, la integración de los puntos de vista microbianos y centrados en el huésped del cáncer puede mejorar los resultados de los pacientes al tiempo que proporciona una comprensión matizada de la evolución microbiana del huésped del cáncer.
Abstracto
Los roles microbiales en la formación, el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento del cáncer se han disputado durante siglos. Estudios recientes han afirmado de manera provocativa que las bacterias, los virus y/o los hongos son omnipresentes entre los cánceres, actores clave en la inmunoterapia contra el cáncer y son diseñados para tratar metástasis. A pesar de estos hallazgos, el número de microbios que se sabe que causan directamente la carcinogénesis sigue siendo pequeño. Evaluar críticamente y construir marcos para dicha evidencia a la luz de la biología moderna del cáncer es una tarea importante. En esta revisión, delineamos los roles causales y cómplices de los microbios en el cáncer y trazamos temas comunes de su influencia a través del sistema inmunitario del huésped, definido aquí como el eje inmunológico-microbioma (IOM). Revisamos más a fondo la evidencia de microbios intratumorales y enfoques que manipulan el microbioma intestinal o tumoral del huésped mientras proyectamos la siguiente fase del descubrimiento experimental.
Las historias del cáncer y la microbiota humana están íntimamente entrelazadas. Escritos tan pronto como 1550 a. C. en el Papiro de Ebers, atribuido al médico egipcio Imhotep (c. 2600 a. C.), sugieren un tratamiento crudo para los tumores (hinchazón) que implica la aplicación de un cataplasma al sitio seguido de una incisión, causando una infección (1,2). En el siglo XIII, Peregrine Laziosi describió la regresión espontánea de su neoplasia ósea tibial séptica ulcerosa que habría requerido una amputación (2), por lo que fue canonizado en 1726. Después del establecimiento de la teoría de gérmenes de la enfermedad infecciosa, Wilhelm Busch y Friedrich Fehleisen informaron de forma independiente a finales del siglo XIX que las infecciones por estreptococo pyogenes se asociaron con regresiones tumorales espontáneas en varios pacientes (3,4). Poco después, William Coley comenzó a probar una vacuna altamente polémica y a veces letal de especies de Streptococcus y Serratia vivas o muertas por el calor en pacientes con cáncer terminal, que solo más tarde demostró que producía >10 años de supervivencia libre de enfermedad en ~30% de ellos (60 de 210 en total), lo que representa la primera demostración intencional de inmunoterapia (5). Contemporánea, Thomas Glover y Virginia Livingston-Wheeler afirmaron, polémicamente, que las bacterias se pueden cultivar a partir de tumores y que las vacunas bacterianas eran eficaces contra los tumores, y sugirieron un origen bacteriano universal del cáncer (6,7). Estos primeros enfoques y teorías de tratamiento estaban plagados de errores: la «causa» bacteriana del cáncer de Livingston-Wheeler, los criptocidas Progenitor, resultó ser el cobarde la piel comensal Staphylococcus epidermidis (un contaminante frecuente), y los hallazgos de Glover no fueron reproducibles por los investigadores de los Institutos Nacionales de7). Sin evidencia mecanicista, resultados irreproducibles y terapias peligrosas, se descartó la teoría bacteriana del cáncer.
La teoría viral del cáncer ganó tracción después del descubrimiento de Peyton Rous en 1911 de un virus oncogénico transmisible en pollos (8). La búsqueda posterior de décadas para encontrar un virus detrás de cada cáncer vinculó a Epstein-Barr, el papiloma humano y los virus de la hepatitis a la carcinogénesis (9) pero no pudo encontrar una causa viral para la mayoría de los cánceres humanos, y la teoría fue superada por la hipótesis de la mutación somática.
Ahora, después de décadas de investigación que caracteriza cuidadosamente las características del cáncer humano a través de mutaciones somáticas y otras perspectivas centradas en el huésped (10,11), el campo está encontrando afirmaciones matizadas de que los microbios pueden desempeñar un papel amplio en el diagnóstico, la patogénesis y el tratamiento del cáncer (12–26). Esta reevaluación se deriva de una mayor apreciación del número de microbios que habitan el cuerpo humano (aproximadamente igual al número de células humanas), su recuento de genes que supera el recuento de genes del genoma humano en ~100 veces y permite una programación metabólica diversa, y sus efectos en el desarrollo y la actividad del sistema inmunológico del huésped, incluida la inmunvigilancia antitumoral (27–31). Aunque la mayoría de las relaciones cáncer-microbio propuestas se centran en la microbiota intestinal (30,32,33), estudios recientes también sugieren contenciosidad la existencia, la actividad metabólica y la importancia funcional de la microbiota intratumoral utilizando una combinación de técnicas de imagen, secuenciación y cultivo, y modelos de ratón de ingeniería genética y libres de gérmenes (12–14,18–20,23,34). Estos estudios plantean muchas preguntas sobre los microbios y el cáncer. ¿Cómo se deben ver los microbios a la luz de las características conocidas del cáncer centradas en el huésped? ¿En qué medida los microbios son agentes causales, actores cómplices o transeúntes pasivos? Si existen microbios intratumorales, ¿tienen implicaciones terapéuticas? ¿Qué papel juegan los microbios en el manejo de los pacientes? Con estas preguntas en mente, esta revisión tiene como objetivo evaluar críticamente los roles conocidos de los microbios en el cáncer y esbozar los siguientes pasos para evaluar su utilidad clínica.
Descripción general del microbioma del cáncer
De las aproximadamente 1012 especies microbianas distintas estimadas en la tierra (35), solo 11 están etiquetados como carcinógenos humanos, o «oncomicrobios», por la Asociación Internacional de Registros del Cáncer (IACR) (36). Estos oncomicrobios causan aproximadamente 2,2 millones de casos al año (~ el 13 % de los casos mundiales de cáncer), y su epidemiología, mecanismos moleculares y estudios clínicos han sido ampliamente revisados (36). La fuerte evidencia experimental sugiere que los microbios adicionales inician el cáncer a través de la mutagénesis mediada por genotoxina; en particular, la colibactina (un alquilador de ADN), la toxina distentosa citoletal (CDT; actividad de la ADNsa directa) y la toxina de Bacteroides fragilis (Bft; productor de ROS)22,37–41). La evidencia experimental también implica varios microbios con factores de virulencia que amplifican la tumorigénesis a través de la señalización de E-cadherina/Wnt/β-Catenina, incluyendo FadA deFusobacterium nucleatum y AvrA de varias cepas de Salmonella (42,43). Por lo tanto, unas pocas docenas de especies microbianas pueden causar cáncer directamente, basándose en la evidencia epidemiológica y experimental actual.
La creciente evidencia sugiere una importante categoría adicional de microbios «complices» y funciones microbianas que promueven la carcinogénesis pero que no son suficientes para causar cáncer (18,20,25,38,44–47). Esta categoría encapsula muchas funciones inmunomoduladoras de la microbiota y sus metabolitos bioactivos en el desarrollo tumoral, y puede estar vinculada al papel del sistema inmunitario en la tumorigénesis sólida; el sistema inmunitario rara vez inicia la lesión incipiente, pero puede facilitar la progresión a través de bucles de retroalimentación tumor-stroma, inflamación o in11). Un ejemplo es que las mutaciones comunes de p53 solo son cancerígenas en presencia de ácido gálico producido microbiano y protectoras por lo contrario en el intestino, tanto in vivo como en los organoides, lo que sugiere una interacción genómica funcional con el microbioma (44). Un segundo son los ácidos biliares secundarios producidos microbianos, que reducen la expresión hepática sinusoidal de CXCL16 (el único ligando para CXCR6) y previenen la agregación celular T (NKT) natural asesina CXCR6+ y la inmunvigilancia del cáncer de hígado; este efecto cancerígeno se elimina mediante el tratamiento con vancomicina (45). Un tercero proviene de la incapacidad de la mutación de Kras y la pérdida de p53 para producir cáncer de pulmón en ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos: la microbiota pulmonar comensal promueve la expansión y activación de las células T γδ, que impulsa la inflamación promotora del tumor a través de la liberación local de IL-17 e IL-23 (18). Estos ejemplos ilustran cómo los microbios o las funciones microbianas pueden ser cómplices del cáncer en lugar de directamente causales.
A diferencia de los pocos oncomicrobios de buena fe, los muchos microbios «complices» y sus funciones son amplios y poco estudiados. Los microbios complicitos requieren mediadores para promover el desarrollo tumoral, pero modulan la progresión tumoral y la eficacia terapéutica localmente o a distancia. Los microbios cómplices también son menos entendidos, lo que requiere comprensión e integración de la biología huésped y microbiana, por lo que los enfatizamos en esta revisión. Junto con los mecanismos causales conocidos, la diversidad de estos mecanismos «complices» y sus relaciones con las características del cáncer centradas en el huésped (10,11) son notables (Fig. 1), pero requerirán una experimentación más rigurosa y una validación entre cohortes para establecer la prevalencia clínica y la utilidad.
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